Abstrakt
Starzenie się mózgu wiąże się ze spadkiem funkcji poznawczych, zmniejszoną plastycznością synaptyczną i zmienionym metabolizmem. Aktywność mechanistycznego celu rapamycyny (mTOR) ma duży wpływ na starzenie się poprzez regulację metabolizmu komórkowego. Chociaż zmniejszona sygnalizacja mTOR ma ogólny efekt przeciwstarzeniowy, może negatywnie wpływać na starzejący się mózg poprzez zmniejszenie synaptogenezy, a tym samym funkcji poznawczych. Zwiększona aktywność mTOR ułatwia starzenie się i jest odpowiedzialna za amnestyczny efekt agonisty receptora kannabinoidowego 1 Δ9-tetrahydrokannabinolu (THC) w wyższych dawkach. Długotrwałe niskie dawki Δ9-THC miały działanie przeciwstarzeniowe na mózg poprzez przywrócenie zdolności poznawczych i gęstości synaps u starych myszy. Czy zmiany w sygnalizacji mTOR i metabolomie są związane z jego pozytywnym wpływem na starzejący się mózg, jest otwartym pytaniem. Tutaj pokazujemy, że leczenie Δ9-THC ma zależny od tkanki i podwójny wpływ na sygnalizację mTOR i metabolom. W mózgu leczenie Δ9-THC wywołało przejściowy wzrost aktywności mTOR i poziomów aminokwasów i metabolitów zaangażowanych w produkcję energii, po którym nastąpiła zwiększona synteza białek synaptycznych. Nieoczekiwanie odkryliśmy podobne zmniejszenie aktywności mTOR w tkance tłuszczowej i poziomu aminokwasów i metabolitów węglowodanów w osoczu krwi, jak u zwierząt na diecie niskokalorycznej. Tak więc długotrwałe leczenie Δ9-THC najpierw zwiększa poziom energii i produkcję białek synaptycznych w mózgu, po czym następuje zmniejszenie aktywności mTOR i procesów metabolicznych na obwodzie. Nasze badanie sugeruje, że podwójny wpływ na aktywność mTOR i metabolom może być podstawą skutecznego leku przeciwstarzeniowego i prokognitywnego.
